A dengue representa uma preocupação significativa para a saúde da população mundial, com impactos particularmente relevantes no contexto brasileiro. A gravidade da dengue vai além dos sintomas febris e dores articulares, podendo evoluir para formas mais severas, como a dengue hemorrágica, que pode ser fatal.
No Brasil, onde as condições climáticas propiciam a proliferação do vetor transmissor (mosquito Aedes Aegypti), a dengue assume um papel crítico na saúde pública. Segundo dados do Ministério da Saúde, até o final de abril de 2023, houve um aumento de 30% nos casos de dengue, em comparação ao mesmo período em 2022. Atualmente, o Brasil configura como o país com o maior número de casos de dengue das Américas, com mais de um milhão e meio de notificações até junho de 2023.
Esses dados alarmantes destacam a importância da adoção e conscientização da população acerca das estratégias de prevenção da doença, em especial quanto a proliferação do mosquito transmissor. Adicionalmente, investimentos em pesquisa e desenvolvimento são essenciais para mitigar os impactos da dengue, principalmente no desenvolvimento de vacinas e tratamentos mais eficazes.
Segunda exposição e desenvolvimento de dengue grave
Já é de amplo conhecimento que a dengue é uma infecção viral que possui características marcantes quanto a sua infecção: quem pega uma vez têm maior probabilidade de desenvolver a forma grave (hemorrágica) caso haja uma segunda exposição ao vírus.
Em recente artigo publicado na revista Nature Microbiology, pesquisadores da The Rockefeller University, em Nova Iorque, publicaram um inovador estudo que identificou os mecanismos envolvidos por trás dessa resposta [1].
Isso acontece porque o organismo humano, em especial o sistema imune, não “aprende” com a infecção anterior e acaba se tornando mais vulnerável. Esse é um dos pontos que impediu o desenvolvimento de vacinas universais contra a dengue, pois a vacina pode servir como uma primeira exposição. No entanto, os mecanismos por trás do processo ainda não eram totalmente conhecidos pela ciência até a publicação do recente estudo.
Novos mecanismos associados à forma grave da dengue
Em estudos anteriores, descobriu-se que recém-nascidos que nunca foram expostos ao vírus são mais propensos a ter dengue grave se suas mães tiverem contanto prévio em algum momento.
Essa é uma evidência contundente que demonstra o mecanismo ser dependente de anticorpos, pois estes são transferidos da mãe para o bebê via placenta. Ou seja, a presença dos anticorpos influencia a suscetibilidade do bebê à dengue de alguma forma.
Isso é corroborado por outras evidências que demonstraram que as primeiras versões de vacinas contra o sarampo, por exemplo, poderiam gerar, em alguns casos, anticorpos que não conseguiam prevenir a infecção e aumentavam a suscetibilidade à doença. Esse fenômeno ficou conhecido como antibody dependent enhancement, o qual vinha sendo implicado como a causa do padrão de infecção apresentado na dengue.
No entanto, a recente pesquisa descobriu outras razões por trás desse comportamento característico da dengue. Segundo os pesquisadores responsáveis pelo trabalho, não é a presença de anticorpos o grande problema, mas sim a qualidade destes anticorpos.
Casos graves de dengue não são derivados da capacidade do vírus de infectar mais células (como se imaginaria no mecanismo antibody dependent enhancement), mas da ativação de anticorpos específicos que leva ao aumento de processos inflamatórios.
Ativação de receptores Fcγ
A presença de anticorpos anti-DENV IgG pré-existentes podem aumentar a infecção viral de células mieloides que expressam o receptor Fcγ (FcγR) e a interação do anticorpo com esse receptor pode estar correlacionada com a gravidade da doença. Os receptores FcγR fazem uma importante ligação entre as respostas imunes humoral e celular, mediando várias respostas biológicas, como fagocitose, endocitose, citotoxicidade e liberação de mediadores inflamatórios.
Para estudar de forma mais aprofundada essa interação, os pesquisadores desenvolveram um modelo experimental para replicar a dengue em camundongos, simulando a complexidade da interação dos anticorpos DENV IgG e os receptores Fcγ humanos.
Nesses modelos, a atividade patogênica dos anticorpos anti-DENV IgG é mediada exclusivamente pela ligação ao receptor Fcγ, especificamente o receptor FcyIIIa em macrófagos esplênicos, resultando em sequelas inflamatórias e mortalidade. De acordo com os pesquisadores, as complicações da doença grave poderiam ser evitadas caso os pacientes fossem tratados com um medicamento, por exemplo, que bloqueasse ou desativasse esses anticorpos patogênicos e sua consequente ligação ao receptor FcyIIIa.
Estes são resultados importantes que destacam a relevância dessas interações na dengue e podem trazer implicações significativas para o desenvolvimento de novas abordagens vacinais mais seguras e estratégias terapêuticas preventivas mais eficazes.
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Referência:
[1] Yamin, R., Kao, K.S., MacDonald, M.R. et al. A ativação humana do FcγRIIIa em macrófagos esplênicos conduz a patogênese da dengue em camundongos. Nat Microbiol 8, 1468–1479 (2023). Doi: 10.1038/s41564-023-01421-y
