Relatórios atuais da Organização Mundial da Saúde (OMS) apontam para altos níveis de resistência bacteriana relacionada à sepse, o que impacta diretamente na resistência a tratamentos de várias bactérias que causam infecções comuns entre a população.
Cada vez mais pesquisadores investem esforços e recursos na busca de alternativas para driblar a resistência bacteriana e auxiliar no tratamento de infecções, especialmente em quadros graves como a sepse.
Nesse sentido, uma recente pesquisa publicada na prestigiada revista Nature Communications desenvolveu uma nova estratégia de tratamento para infecções bacterianas e sepse baseada na neutralização de substâncias tóxicas oriundas de bactérias [1].
Impacto da sepse na saúde mundial
As infecções bacterianas sistêmicas desencadeiam uma resposta imune complexa e, por vezes, desregulada, com consequências que podem ser devastadoras para a saúde humana.
Caracterizada pela ativação do sistema imune inato, essa resposta é desencadeada pelo reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e sinais endógenos por receptores específicos, desencadeando uma cascata inflamatória que pode levar à sepse [2].
A sepse, uma condição grave resultante de resposta inflamatória sistêmica desregulada, é uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo. Com uma liberação maciça de citocinas, proteínas de fase aguda e espécies reativas de oxigênio, a inflamação descontrolada associada à sepse causa disfunção orgânica grave, incluindo a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) [3].
Os números são alarmantes: a cada ano, cerca de 50 milhões de casos de sepse são relatados globalmente, contribuindo para aproximadamente 11 milhões de mortes. Segundo estudos, as taxas de mortalidade revelam que a sepse é responsável por quase 20% de todas as mortes, o que destaca ainda mais a condição como uma crise de saúde pública que demanda atenção urgente [4].
Embora os esforços para tratar a sepse tenham se concentrado principalmente na eliminação do patógeno invasor por meio de antibióticos, essa abordagem tem se mostrado insuficiente. A mortalidade por sepse continua alta, apesar do tratamento com antibióticos, uma vez que esses medicamentos não são capazes de modular a resposta inflamatória sistêmica desencadeada pela presença de bactérias e seus produtos, como o lipopolissacarídeo (LPS) [1].
Peptídeos derivados do C-terminal da trombina
Como mencionado, as infecções bacterianas sistêmicas são caracterizadas pela ativação do sistema imune inato, iniciada pelo reconhecimento simultâneo de PAMPs e sinais endógenos via receptores como CD14 e receptores Toll-like (TLRs). A sinalização TLR e a ativação do fator nuclear kappa B (NF-κB) desencadeiam uma cascata de eventos que levam a uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica, envolvendo uma liberação maciça de citocinas, proteínas de fase aguda e espécies reativas de oxigênio [2].
Para tentar controlar a inflamação excessiva desencadeada pela infecção bacteriana, o organismo desenvolveu naturalmente mecanismos poderosos baseados em peptídeos endógenos, como aqueles derivados da porção C-terminal da trombina (TCP) [1]
Os TCPs foram originalmente descobertos em feridas humanas e controlam tanto as infecções bacterianas quanto as respostas inflamatórias associadas via interações transientes e múltiplas com bactérias Gram-positivas e negativas e seus PAMPs, e subsequente interferência com a sinalização TLR mediada por CD14 e quimiotaxia de neutrófilos [5-6].
Rapidamente, os TCPs se tornaram alvo de pesquisas, provando ser excelentes ferramentas no gerenciamento da resposta inflamatória prejudicial que ocorre no corpo como resultado de uma infecção. Sem a atuação dos TCPs, a infecção e a inflamação associada podem levar ao desenvolvimento de sepse.
Peptídeo desenvolvido pode auxiliar no tratamento da sepse
Pensando nesse mecanismo de ação, os pesquisadores desenvolveram no novo estudo publicado o peptídeo sHVF18, o qual imita a estrutura natural do TCPs e pode servir como tratamento da sepse [1].
O peptídeo sHVF18 atua bloqueando o receptor CD14, que desempenha um papel fundamental na detecção de substâncias bacterianas para iniciar a resposta imune. Normalmente, esse tipo de resposta é crucial para combater a infecção, mas pode, se for superativada, pode levar à sepse. Além disso, a estrutura projetada também bloqueia várias toxinas liberadas por bactérias, regulando assim a inflamação associada [1].
Através de métodos de análise de ponta, os cientistas investigaram minuciosamente a estrutura e a função do sHVF18 ao nível celular. Além disso, eles avaliaram a eficácia do tratamento em modelos animais pré-clínicos, obtendo resultados promissores tanto na redução da infecção quanto na redução da inflamação em camundongos [1].
Em um cenário experimental de inflamação sistêmica em porcos, a administração do sHVF18 resultou em uma significativa redução do dano pulmonar, aumento dos níveis de oxigênio no sangue e melhora da função renal em comparação com o grupo de controle não tratado [1].
Devido ao sucesso em modelos pré-clínicos, os direcionamentos subsequentes se destinarão ao desenvolvimento de terapias com base no sHVF18 para combater infecções e outras condições inflamatórias que podem levar à sepse. Ensaios de segurança e eficácia deverão ser conduzidos nos próximos anos para verificar a viabilidade desse tipo de abordagem em humanos.
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Referências:
[1] Petruk G, et al. Targeting Toll-like receptor-driven systemic inflammation by engineering an innate structural fold into drugs. Nat Commun. 2023 Sep 29;14(1):6097. doi: 10.1038/s41467-023-41702-y
[2] Hotchkiss RS, Moldawer LL, Opal SM, Reinhart K, Turnbull IR, Vincent JL. Sepsis and septic shock. Nat Rev Dis Primers. 2016 Jun 30;2:16045. doi: 10.1038/nrdp.2016.45
[3] Singer M, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10. doi: 10.1001/jama.2016.0287
[4] Rudd KE, et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990-2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 2020 Jan 18;395(10219):200-211. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32989-7
[5] Papareddy P, Rydengård V, Pasupuleti M, Walse B, Mörgelin M, Chalupka A, Malmsten M, Schmidtchen A. Proteolysis of human thrombin generates novel host defense peptides. PLoS Pathog. 2010 Apr 22;6(4):e1000857. doi: 10.1371/journal.ppat.1000857
[6] Saravanan R, Holdbrook DA, Petrlova J, Singh S, Berglund NA, Choong YK, Kjellström S, Bond PJ, Malmsten M, Schmidtchen A. Structural basis for endotoxin neutralisation and anti-inflammatory activity of thrombin-derived C-terminal peptides. Nat Commun. 2018 Jul 17;9(1):2762. doi: 10.1038/s41467-018-05242-0
