O tratamento e a cura do câncer continuam a ser um desafio global, onde investimentos massivos são feitos visando o desenvolvimento de novas terapias que sejam mais efetivas. Nesse sentido, temos o exemplo recente do advento da terapia CAR-T, uma abordagem inovadora que tem demonstrado alta eficácia no tratamento de doenças hematológicas malignas, como linfomas e leucemia.
De fato, as principais evidências científicas acerca da eficiência da terapia CAR-T recaem sobre o tratamento de neoplasias hematológicas. Por outro lado, para tumores sólidos, ainda há desafios consideráveis e lacunas a serem preenchidas nesse contexto clínico.
Isso não se aplica somente à terapia CAR-T. Tumores sólidos são difíceis de tratar devido a uma série de fatores, mesmo com a aplicação de diferentes métodos terapêuticos, conforme veremos a seguir.
Por que tumores sólidos são difíceis de tratar?
Quando pensamos em tumores hematológicos, uma das características notáveis é a presença de antígenos específicos na superfície celular, que podem ser potenciais alvos da terapia.
Por exemplo, uma vertente da terapia CAR-T tem como alvo o antígeno CD19, comumente expresso em malignidades de células B. Assim, é possível dar mais especificidade ao tratamento, permitindo que as células CAR-T reconheçam as células cancerosas e as ataquem de forma mais direcionada.
Já tumores sólidos possuem uma maior complexidade, especialmente na identificação de um antígeno alvo ideal. Enquanto as neoplasias sanguíneas geralmente apresentam células cancerosas que expressam marcadores distintos, os tumores sólidos carecem de um marcador específico.
Outro fator importante inclui o fato de que tumores hematológicos envolvem células cancerígenas que circulam na corrente sanguínea ou que estão presentes em locais facilmente acessíveis, como a medula óssea ou os gânglios linfáticos. Essa acessibilidade facilita ação da terapia utilizada nas células cancerosas. No caso de tumores sólidos, esse processo é prejudicado pela dificuldade de penetração dos fármacos utilizados no tratamento
Microambiente tumoral
Em um ambiente de tumores sólidos, há uma constante disputa entre células imunológicas que promovem e inibem tumores, com metabólitos, mediadores lipídicos, citocinas e quimiocinas desempenhando papéis cruciais na manutenção da natureza imunossupressora do microambiente.
Muitas vezes, essa diversidade de células e fatores podem dificultar a resposta imune antitumoral, ao contrário do que se observa nos tumores hematológicos. As células T reguladoras estão entre as mais destacadas neste cenário, pois não apenas estimulam o crescimento tumoral, angiogênese e metástases, mas também liberam fatores que inibem a atividade antitumoral das células T, como VEGF, IL-4, IL-10, TGFβ e moléculas de checkpoint imunológico, como CTLA-4 e PD-1.
Além disso, o microambiente tumoral é marcado por condições adversas, como altos níveis de adenosina e espécies reativas de oxigênio, que prejudicam as respostas das células T. Também são encontrados níveis elevados de potássio extracelular, que enfraquecem a atividade efetora das células T
Nanomicelas projetadas em laboratório inibem a progressão de tumores sólidos
Pensando em aprimorar o tratamento de tumores sólidos e em toda a complexidade envolvida nesse tipo de câncer, pesquisadores brasileiros e indianos desenvolveram uma parceria para estudar um potencial novo tratamento.
Um artigo recente publicado no Journal of Controlled Release destaca os avanços significativos no tratamento de tumores sólidos através da inibição do microambiente tumoral inflamatório [1].
A equipe de pesquisadores desenvolveu nanomicelas, pequenas partículas medindo entre 1 e 100 nanômetros, compostas por diferentes substâncias, sendo por isso denominadas quimeras. As nanomicelas quiméricas desenvolvidas são constituídas por fosfolipídios (NMs), docetaxel (DTX) e dexametasona (DEX). O docetaxel é um agente quimioterápico utilizado para eliminar células tumorais, enquanto a dexametasona é um potente anti-inflamatório que reduz a produção de várias substâncias inflamatórias, incluindo a prostaglandina E2 (PGE2).
Os estudos realizados em modelos animais demonstraram que a administração intravenosa das nanomicelas (NMs+DTX+DEX) foi altamente eficaz, resultando na redução do tamanho dos tumores e aumento da sobrevida dos animais tratados. Nos experimentos, os animais não tratados com a nova formulação sobreviviam cerca de 28-30 dias, enquanto os tratados apresentaram uma sobrevida estendida para 44-50 dias.
O tratamento com as nanomicelas induziu uma redução de mais de cinco vezes no volume tumoral em comparação aos tumores não tratados no modelo de câncer de cólon.
As nanomicelas não apenas reduziram o tamanho do tumor, mas também modificaram o microambiente ao redor do tumor. Elas diminuíram a presença de células que impedem a ação do sistema imunológico, aumentaram a quantidade de leucócitos específicos que destroem células tumorais e inibiram a liberação de PGE2. Esta substância inflamatória presente no microambiente tumoral é conhecida por reduzir a ação antitumoral de determinadas células do sistema imune.
Apesar de os estudos terem sido realizados em animais, os resultados são extremamente promissores e abrem portas para estudos clínicos em humanos. As nanomicelas são compostas por substâncias já aprovadas para uso humano, o que facilita a transição para estudos clínicos e potencial futura aplicação terapêutica em pacientes com câncer.
O desenvolvimento dessas nanomicelas quiméricas representa um avanço significativo na oncologia, oferecendo uma nova estratégia para atacar tumores sólidos através da modificação do microambiente tumoral inflamatório. Se os estudos clínicos em humanos confirmarem a eficácia observada em modelos animais, esta abordagem poderá revolucionar o tratamento de vários tipos de câncer, melhorando a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes.
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Referências:
[1] Yadav P, Rana K, Nardini V, Khan A, Pani T, Kar A, Jain D, Chakraborty R, Singh R, Jha SK, Mehta D, Sharma H, Sharma RD, Deo SVS, Sengupta S, Patil VS, Faccioli LH, Dasgupta U, Bajaj A. Engineered nanomicelles inhibit the tumour progression via abrogating the prostaglandin-mediated immunosuppression. J Control Release. 2024 Apr;368:548-565. doi: 10.1016/j.jconrel.2024.03.009
