A Doença de Alzheimer (DA) é uma enfermidade neurodegenerativa associada à formação de placas senis e emaranhados neurofibrilares de proteína tau fosforilada. Entre os biomarcadores com maior precisão para diagnóstico precoce está a tau fosforilada na posição 217 (p‑tau217), reconhecida por sua sensibilidade e especificidade superiores em comparação com outras isoformas como p‑tau181 e a razão Aβ42/40.
Entretanto, um artigo recente na revista Brain Communications [1] trouxe uma surpresa: recém-nascidos humanos exibem níveis plasmáticos de p‑tau217 comparáveis ou até superiores aos observados em pacientes com Alzheimer.
Níveis de p‑tau217 ao longo da vida
A pesquisa analisou amostras de sangue de 75 recém-nascidos, incluindo prematuros e a termo, 24 crianças, 352 adultos saudáveis e 417 adultos com diagnóstico confirmatório baseado em biomarcadores. Os resultados revelaram uma curva “em U” na presença de p‑tau217 ao longo da vida, com picos no nascimento e no Alzheimer, e nadir ao longo da infância e juventude.
Logo após o nascimento, os níveis de p‑tau217 estão elevados, variando entre 0,6 e 0,9 pg/mL nos neonatos a termo, e ainda mais altos nos prematuros, chegando a 1,1 pg/mL. Durante os primeiros meses, essas concentrações caem abruptamente, estabilizando-se em valores baixos (<0,1 pg/mL) na infância. Por outro lado, indivíduos com Alzheimer apresentam média de 0,5 a 1,3 pg/mL. O perfil de pico-duplo, desenvolvimento e doença, reforça a hipótese de função bifásica da p‑tau217.
Papel funcional no neurodesenvolvimento
Durante os primeiros dias de vida, o cérebro humano enfrenta demanda intensa por crescimento axonal, arborização dendrítica e formação de sinapses. A fosforilação da tau em T217 aparece como um mecanismo facilitador. Tecidos cerebrais neonatais demonstraram maior expressão de quinases como GSK-3β e CDK5, sugerindo regulação ativa desse marcador neste período. Segundo estudos comparativos em modelos animais, a inibição dessa fosforilação prejudica a formação sináptica e altera padrões de conectividade neural, corroborando sua importância fisiológica.
Entretanto, o prolongamento ou reativação dessa via em adultos pode provocar acúmulo de tau agregada, gerando neurodegeneração. A disfunção ocorre quando as vias de regulação — como fosfatases PP2A — perdem eficiência, provocando fosforilação excessiva e formação de emaranhados que impedem o transporte axonal.
Técnica analítica e diferencial de biomarcador na Doença de Alzheimer
As evidências emergentes reforçam a importância de técnicas analíticas ultra-sensíveis. A metodologia Simoa utiliza partículas magnéticas e leitura digital, permitindo quantificação precisa de p‑tau217 em volumes mínimos de plasma. Essas ferramentas possibilitam distinguir variações sutis em recém-nascidos e estabelecer padrões de referência etários.
Na prática clínica, o uso de p‑tau217 já está consolidado em guidelines como os da Alzheimer’s Association, com sensibilidade e especificidade superiores a 90% nas fases iniciais da DA. Entretanto, os dados neonatais exigem parâmetros de interpretação diferenciados. O mesmo marcador pode representar fisiologia normal ou patologia, dependendo da janela temporal.
Implicações clínicas e translacionais
O reconhecimento da dualidade funcional da p‑tau217 possui duas implicações principais. Primeiro, redefine abordagens diagnósticas: é imprescindível considerar a faixa etária ao interpretar níveis elevados. Em segundo lugar, revela potencial terapêutico inovador: se pudermos emular o ambiente molecular regulatório presente nos cérebros neonatais — onde p‑tau217 é elevado sem gerar patologia — poderemos criar estratégias que previnam o acúmulo tóxico em adultos predispostos à DA.
Pesquisas futuras podem centrar-se na identificação de moléculas moduladoras de quinases/fosfatases ou fatores celulares (chaperonas, reguladores epigenéticos) que promovam equilíbrio nas fases de desenvolvimento. Além disso, a gênese de plataformas diagnósticas que militem contra o Alzheimer antes do aparecimento dos sintomas é uma alternativa promissora, permitindo salvaguardar a cognição em populações de risco com intervenções precoces guiadas por perfil de p‑tau217.
A descoberta de níveis elevados de p‑tau217 em recém-nascidos, ao lado dos elevados em pacientes com Alzheimer, representa um verdadeiro marco na biologia da tau. Esse dado redefine nossa visão ao demonstrar que o mesmo biomarcador pode atuar em contextos opostos: facilitador do desenvolvimento neural em neonatos e agente neurotóxico em idosos.
Compreender os mecanismos regulatórios que mantêm esse equilíbrio durante o desenvolvimento cerebral é o próximo passo para revolucionar a prevenção e gestão do Alzheimer. Se estratégias forem encontradas para reativar os mecanismos protetores da infância, a Alzheimer passará a ser encarada não apenas como uma doença degenerativa, mas como condição cujo risco pode ser mitigado desde fases biomarcadoras silenciosas.
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Referências
[1] Fernando Gonzalez-Ortiz, Jakub Vávra, Emma Payne, Bjørn-Eivind Kirsebom, Ulrika Sjöbom, Cristiano Santos, Jordi Júlvez, Kaitlin Kramer, David Zalcberg, Laia Montoliu-Gaya, Michael Turton, Peter Harrison, Ann Hellström, Henrik Zetterberg, Tormod Fladby, Marc Suárez-Calvet, Robert D Sanders, Kaj Blennow, The potential dual role of tau phosphorylation: plasma phosphorylated-tau217 in newborns and Alzheimer’s disease, Brain Communications, Volume 7, Issue 3, 2025, fcaf221, https://doi.org/10.1093/braincomms/fcaf221
