
A resistência a terapias específicas ainda representa um dos maiores obstáculos no tratamento do câncer de mama, especialmente nos subtipos classificados como HER2-positivos. Apesar dos avanços no desenvolvimento de medicamentos que miram diretamente a proteína HER2, como o trastuzumabe, uma parcela significativa de pacientes apresenta resposta clínica limitada ou recidiva da doença.
Um novo estudo brasileiro publicado na revista Genome Research lança luz sobre esse fenômeno, revelando que a diversidade de isoformas da proteína HER2 pode ser um dos principais responsáveis pela resistência aos tratamentos. A pesquisa utilizou tecnologias de ponta em sequenciamento para investigar com profundidade a expressão do gene ERBB2, que codifica a proteína HER2. O resultado foi surpreendente: foram identificadas 90 isoformas distintas de HER2, geradas por mecanismos de splicing alternativo.
Essa heterogeneidade estrutural representa um desafio considerável para a eficácia terapêutica, uma vez que muitos medicamentos são projetados para interagir com regiões específicas da proteína. A presença de isoformas que apresentam variações significativas pode comprometer o reconhecimento do alvo terapêutico e, consequentemente, reduzir a resposta ao tratamento.
O papel do splicing alternativo e suas implicações clínicas
O splicing alternativo é um processo pelo qual diferentes combinações de éxons são utilizadas para produzir variantes de uma mesma proteína. No caso da HER2, essas modificações podem alterar domínios extracelulares e intracelulares, impactando diretamente a forma como a proteína se comporta e responde a agentes terapêuticos. Isoformas que excluem domínios cruciais para o reconhecimento por anticorpos terapêuticos, por exemplo, podem tornar o tumor invisível ao tratamento.
A diversidade de isoformas observada no estudo foi particularmente acentuada em linhagens celulares resistentes a medicamentos, como o trastuzumabe e o T-DM1, dois dos principais fármacos utilizados no tratamento do câncer de mama HER2-positivo. Em contraste, linhagens sensíveis apresentaram um perfil mais restrito de isoformas, sugerindo uma forte correlação entre a variabilidade de HER2 e a resposta clínica.
Essa descoberta oferece uma nova perspectiva para a personalização do tratamento oncológico. A análise do perfil de isoformas de HER2 em cada paciente pode ser integrada à prática clínica como um marcador preditivo, permitindo a seleção de terapias mais eficazes e adaptadas às características moleculares do tumor.
Uso de sequenciamento de leitura longa
Para alcançar esse nível de detalhamento, os pesquisadores empregaram a tecnologia de sequenciamento de RNA por leitura longa, por meio da plataforma Iso-Seq da Pacific Biosciences. Essa abordagem supera as limitações do sequenciamento tradicional de leitura curta, permitindo a reconstrução completa dos transcritos e a detecção precisa de variantes de splicing.
O estudo combinou dados de RNA-seq convencional com as leituras completas obtidas por sequenciamento de terceira geração, proporcionando uma visão abrangente e sem precedentes do repertório de isoformas de HER2. Esse tipo de análise só é possível com recursos tecnológicos avançados e uma curadoria rigorosa dos dados, o que ressalta o alto nível técnico da pesquisa brasileira.
Além disso, os autores validaram experimentalmente as principais isoformas por meio de RT-PCR e análises de expressão em tecidos tumorais, fortalecendo a relevância clínica dos achados. O rigor metodológico e a abordagem multidisciplinar tornam este trabalho um marco na oncologia molecular.
Aplicações clínicas e futuras direções
A descoberta de múltiplas isoformas de HER2 não apenas explica a resistência a terapias direcionadas, como também abre caminho para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Medicamentos capazes de reconhecer múltiplas variantes, ou de modular diretamente os eventos de splicing, podem representar uma nova geração de tratamentos contra tumores resistentes.
Outra aplicação promissora está no campo da imunoterapia personalizada. Ao identificar quais isoformas estão presentes em um determinado paciente, é possível projetar vacinas peptídicas ou células T modificadas (como as CAR-T) específicas para esses alvos. Esse tipo de abordagem ainda está em desenvolvimento, mas pode se beneficiar diretamente das informações fornecidas por estudos como este.
Além disso, a integração de tecnologias de edição gênica, como o CRISPR-Cas, pode permitir a manipulação controlada do splicing alternativo de ERBB2, suprimindo isoformas associadas à resistência e restaurando a sensibilidade ao tratamento.
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[1] Guardia GDA, Dos Anjos CH, Rangel-Pozzo A, Dos Santos FF, Birbrair A, Asprino PF, Camargo AA, Galante PAF. Alternative splicing generates HER2 isoform diversity underlying antibody-drug conjugate resistance in breast cancer. Genome Res. 2025 Sep 2;35(9):1942-1958. doi: 10.1101/gr.280304.124
