Por muito tempo, os RNAs circulares (ou circRNA) eram moléculas ignoradas e tratadas como lixo celular. No entanto, com avanços significativos em diversas áreas de pesquisa relacionados a genética e biologia molecular, atualmente sabe-se que os circRNA podem participar de diversos processos celulares, aumentando consideravelmente o seu protagonismo fisiológico.
Os circRNA são uma classe de RNA fechado natural (biogênico) ou sintético, sem extremidades 5′ ou 3′. Essa estrutura fechada do circRNA impedem a sua degradação por enzimas exonucleases, capacitando-os assim com alta estabilidade em relação ao RNA linear padrão.
As funções fisiológicas dos circRNAs biológicos continuam sendo estudadas, mas já se sabe que estes podem agir como moduladores de atividade celular e tradução de proteínas, atuando especialmente em relação a sinapses e desenvolvimento/envelhecimento neuronal.
A descoberta de que os níveis de circRNA podem ser correlacionados com algumas doenças humanas fortalece essas moléculas como um novo tipo de biomarcador de doenças ou, potencialmente, como um novo alvo terapêutico. Recentemente, os circRNA têm sido associados também ao desenvolvimento de doenças neurodegenerativas e psiquiátricas.
Novo estudo investigou o papel dos RNAs circulares em doenças neurodegenerativas
Diante das novas perspectivas, um recente estudo publicado na prestigiada revista Nature Communications identificou mais de 11.000 circRNAs distintos que caracterizaram as células cerebrais implicadas em doenças neurodegenerativas. Segundo a hipótese dos pesquisadores, essas moléculas podem ter um papel importante na programação de células cerebrais humanas e sinapses.
Para realizar o estudo, os pesquisadores avaliaram células neuronais de mais de 190 amostras congeladas de cérebro humano post-mortem. Essas células foram coletadas do tecido cerebral utilizadas tecnologias a laser e, posteriormente, analisadas quanto ao seu conteúdo genético por meio de sequenciamento de RNA total ultra profundo. Esse tipo de tecnologia permite avaliar de forma bastante exata o código genético encontrado circRNA investigados no estudo.
Alta associação de circRNA com distúrbios neurológicos
De acordo com os principais achados da pesquisa, os circRNAs identificados foram produzidos em grandes quantidades por células cerebrais, incluindo aquelas associadas a Doença de Parkinson.
O grupo de pesquisa descobriu que 61% de todos os circRNA sinápticos caracterizados estavam associadas a distúrbios cerebrais. Notavelmente, eles encontraram quase 5 mil circRNAs específicos em neurônios dopaminérgicos e piramidais, dois tipos celulares altamente funcionais e correlacionado com doenças neurodegenerativas.
Os neurônios dopaminérgicos controlam o movimento, o humor e a motivação, enquanto os neurônios piramidais desempenham um papel importante na memória e na linguagem. Foi bastante surpreendente par ao grupo de pesquisa descobrir que a diversidade dos circRNAs encontrados pode fornecer informações específicas do tipo celular estudado e que essas mesmas informações não podem ser explicadas pelos RNAs lineares correspondentes do mesmo gene. Ou seja, de fato os circRNAs nesse caso podem definir a identidade desses neurônios.
A degeneração dos neurônios dopaminérgicos e piramidais desempenha um papel fundamental no desenvolvimento de distúrbios neurológicos. Ao aprofundar essa relação, o estudo evidenciou que um número surpreendente de genes associados a Doença de Parkinson e a Doença de Alzheimer produzia circRNAs. Esse é o caso do gene DNAJC6 associado ao Parkinson, o qual diminuiu a expressão de circRNAs em neurônios dopaminérgicos vulneráveis, mesmo antes do início dos sintomas da doença.
Essas evidências sugerem que a presença de circRNAs pode servir como um potencial biomarcador. Como eles são mais estáveis e não são facilmente quebrados, podem ser uma ferramenta poderosa como repórteres e para fornecer terapias.
O estudo não se limitou a Doença de Parkinson e outras correlações foram encontradas, como em genes associados à dependência que deram origem a circRNAs em neurônios dopaminérgicos, genes associados ao autismo em neurônios piramidais e genes associados ao câncer em células não neuronais.
É importante destacar que pesquisas futuras precisam aprofundar o entendimento de como esses circRNAs surgem e funcionam para chegar a conclusões definitivas. No entanto, as atuais evidências podem ser aproveitadas para o desenvolvimento de novas metodologias diagnósticas e medicamentos usados para tratar condições neurológicas.
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Referência:
Dong, X., Bai, Y., Liao, Z. et al. RNAs circulares no cérebro humano são adaptados à identidade do neurônio e doença neuropsiquiátrica. Nat Commun 14, 5327 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-40348-0
