A tecnologia CRISPR é uma ferramenta de edição genética que tem revolucionado a pesquisa biomédica. O sistema CRISPR/Cas9 é o mais amplamente utilizado devido à sua simplicidade, especificidade e eficiência [1].
Na oncologia, o CRISPR tem apresentado diferentes aplicações promissoras, podendo ser utilizado para investigar a função de genes relacionados ao câncer, além de ajudar a elucidar os mecanismos moleculares subjacentes à tumorigênese, metástase e resistência a medicamentos. Além disso, é empregado na criação de modelos tumorais em animais, o que facilita o estudo do comportamento do câncer e a avaliação de novas terapias [2].
Outra aplicação importante é no desenvolvimento de terapias personalizadas. O CRISPR pode ser usado para modificar células T em terapias CAR-T, melhorando a especificidade e eficácia no combate a células tumorais [3].
Em recente estudo publicado na revista Science Advances, pesquisadores descobriram uma maneira de usar a poderosa ferramenta CRISPR para silenciar mutações genéticas causadoras de câncer que, até agora, permaneciam fora dos limites para as terapias direcionadas [4].
O desafio das mutações de base única no câncer
As variantes de nucleotídeo único (SNVs) são altamente prevalentes em cânceres humanos, mas a maioria delas permanece sem tratamento devido à dificuldade de discriminar a proteína mutada de sua contraparte selvagem (wild-type) [4].
Mutações pontuais em genes como KRAS (especialmente nas posições G12 e G13) são um desafio terapêutico, pois geram proteínas com alterações estruturais mínimas, dificultando a criação de inibidores específicos. Terapias convencionais falham em oferecer seletividade suficiente, resultando em toxicidade fora do alvo. Por isso, o direcionamento direto ao RNA mutado surge como uma estratégia alternativa e inovadora [4].
Potencial do CRISPR-Cas13 no silenciamento de mutações
No recente estudo publicado, uma nova abordagem demonstrou a eficácia do CRISPR-Cas13 para editar mutações genéticas associadas a diferentes tipos de câncer, como os de pâncreas, colorretal e pulmão. Utilizando essa tecnologia de edição genética, os cientistas conseguiram silenciar mutações difíceis de tratar, incluindo as dos genes KRAS G12, NRAS G12D e BRAF V600E [4].
Este trabalho demonstra o incrível potencial do CRISPR-Cas13 para atuar como uma futura terapia direcionada, precisa e específica para mutações. A precisão e a adaptabilidade do sistema abrem portas para tratamentos personalizados de câncer, adaptados ao perfil genético único de cada paciente [4].
CRISPR-Cas1
A tecnologia se baseia no uso da proteína Cas13 para editar seletivamente o RNA mutante, sem interferir nos genes normais e saudáveis. O CRISPR-Cas13 não atua diretamente no DNA, mas no RNA, a molécula que transmite as informações genéticas para a produção de proteínas. Com isso, a abordagem oferece uma maneira precisa de bloquear a expressão das variantes SNVs, conhecidas por impulsionar o crescimento descontrolado das células cancerígenas [4].
Como mencionado anteriormente, as SNVs são pequenas alterações no código genético que têm se mostrado um desafio para os tratamentos tradicionais, pois costumam ser resistentes a terapias convencionais. No entanto, a nova técnica contorna essa dificuldade ao programar o CRISPR-Cas13 para editar apenas os RNAs mutantes. Isso é feito por meio da introdução de incompatibilidades estratégicas no RNA guia, o que permite à ferramenta distinguir com precisão o RNA mutante das versões normais presentes nas células saudáveis [4].
Esse nível de especificidade é fundamental para garantir maior eficácia terapêutica, além de reduzir os efeitos colaterais associados ao tratamento. Ao agir seletivamente sobre os transcritos de RNA mutante, o método minimiza o impacto nas células saudáveis, promovendo um tratamento mais seguro e menos agressivo.
Embora promissora, a técnica foi testada até o momento apenas em laboratório. Mais estudos serão necessários para avaliar a viabilidade e a segurança do método em seres humanos. Com o desenvolvimento de pesquisas adicionais, essa abordagem pode inaugurar uma nova era no tratamento de cânceres impulsionados por mutações genéticas específicas, oferecendo possibilidades de terapias personalizadas e altamente direcionadas.
A capacidade de adaptar o tratamento de acordo com o perfil genético individual é uma das grandes promessas dessa inovação. Se for validada em ensaios clínicos, a tecnologia poderá não apenas transformar a abordagem ao câncer, mas também abrir novas possibilidades para o tratamento de diversas outras condições genéticas.
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Referência:
[1] Ding S, Liu J, Han X, Tang M. CRISPR/Cas9-Mediated Genome Editing in Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2023 Nov 15;24(22):16325. doi: 10.3390/ijms242216325
[2] Behrouzian Fard G, Ahmadi MH, Gholamin M, Amirfakhrian R, Saberi Teimourian E, Karimi MA, Hosseini Bafghi M. CRISPR-Cas9 technology: As an efficient genome modification tool in the cancer diagnosis and treatment. Biotechnol Bioeng. 2024 Feb;121(2):472-488. doi: 10.1002/bit.28603
[3] Qin M, Deng C, Wen L, Luo G, Meng Y. CRISPR-Cas and CRISPR-based screening system for precise gene editing and targeted cancer therapy. J Transl Med. 2024 May 30;22(1):516. doi: 10.1186/s12967-024-05235-2
[4] Shembrey C, Yang R, Casan J, Hu W, Chen H, Singh GJ, Sadras T, Prasad K, Shortt J, Johnstone RW, Trapani JA, Ekert PG, Fareh M. Principles of CRISPR-Cas13 mismatch intolerance enable selective silencing of point-mutated oncogenic RNA with single-base precision. Sci Adv. 2024 Dec 20;10(51):eadl0731. doi: 10.1126/sciadv.adl0731
