A doença de Alzheimer permanece como um dos maiores desafios da neurociência moderna. Sua complexa etiologia inclui fatores genéticos, bioquímicos, inflamatórios e ambientais, sendo a deposição da proteína beta-amilóide um dos marcos histopatológicos mais estudados. Embora o acúmulo de beta-amilóide seja uma característica reconhecida, os mecanismos celulares envolvidos na sua remoção e degradação ainda não são completamente compreendidos.
Um novo estudo publicado na revista Neuron em 2025 aprofunda essa compreensão ao demonstrar o papel ativo da microglia no controle da neurotoxicidade associada à beta-amilóide. A investigação sugere que essas células não são apenas moduladoras da neuroinflamação, mas também agentes efetores na degradação dessa proteína, interferindo diretamente na progressão da doença.
Beta-amilóide como alvo terapêutico
A proteína beta-amilóide (Aβ) é derivada do processamento da proteína precursora amiloide (APP) por enzimas β- e γ-secretases. Fragmentos Aβ, especialmente os com 42 aminoácidos (Aβ42), tendem a se agregar, formando oligômeros solúveis e, posteriormente, placas senis extracelulares. Esses agregados são neurotóxicos e estão associados à disfunção sináptica, ativação glial exacerbada, perda neuronal progressiva e comprometimento cognitivo severo.
Diversas abordagens terapêuticas, incluindo anticorpos monoclonais, inibidores de secretases e imunoterapias vacinais, têm buscado reduzir a carga de Aβ no cérebro. No entanto, os resultados clínicos têm sido decepcionantes, com efeitos colaterais significativos e ganhos cognitivos modestos.
O estudo recente propõe uma nova perspectiva ao revelar que a microglia, através da secreção coordenada de enzimas proteolíticas, como as catepsinas e outras peptidases lisossômicas, pode degradar Aβ em fragmentos menores e menos tóxicos. Essa função degradativa é relevante não apenas como resposta fisiológica, mas também como alvo estratégico para futuras intervenções farmacológicas.
Microglia: de espectadora a protagonista
A microglia é a principal célula imune residente do sistema nervoso central, desempenhando papéis fundamentais na defesa contra patógenos, na remoção de células apoptóticas e no remodelamento sináptico durante o desenvolvimento e envelhecimento cerebral. Em condições fisiológicas, ela se apresenta em um estado de vigilância, com prolongamentos dinâmicos monitorando o ambiente extracelular. Na presença de insultos, como proteínas mal conformadas, a microglia entra em um estado ativado, promovendo fagocitose e secreção de citocinas.
O estudo atual utilizou abordagens integradas de proteômica, imunofluorescência, microscopia confocal, citometria de fluxo e análise transcriptômica para demonstrar que a microglia expressa um perfil enzimático voltado para a clivagem de Aβ. Foram identificadas vias associadas ao lisossomo e ao autofagossomo que se mostram ativas durante a interação com agregados de beta-amilóide. Fragmentos gerados por essa degradação são menos propensos à formação de estruturas β-pregueadas, com menor capacidade de induzir estresse oxidativo e menos afinidade por receptores de ativação glial, como TREM2 e CD36. Assim, a microglia emerge como um regulador essencial da carga amiloide no cérebro.
Resultados em modelos experimentais
Camundongos transgênicos que expressam mutações humanas da APP (como APPswe) e da presenilina-1 (PS1) foram utilizados como modelo experimental da doença de Alzheimer. Nesses animais, a progressão espontânea da patologia amiloide foi modulada através da manipulação farmacológica e genética da microglia. Observou-se que animais com microglia funcional apresentaram redução de aproximadamente 40% na carga total de placas amiloides, além de desempenho significativamente melhor em tarefas de memória espacial e reconhecimento de objetos.
A inibição da atividade microglial, utilizando bloqueadores de CSF1R, resultou em aumento do número e tamanho das placas, acompanhados por maior expressão de marcadores de neurodegeneração. Análises bioquímicas demonstraram uma mudança no perfil dos fragmentos de Aβ, com predomínio de formas insolúveis nos grupos tratados com inibidores. Esses achados corroboram a hipótese de que a microglia funcional atua como um mecanismo compensatório contra a formação e manutenção de agregados neurotóxicos.
Implicações para a pesquisa em Alzheimer
O estudo abre novas possibilidades para o desenvolvimento de terapias que estimulem ou preservem a atividade microglial protetora. Ao invés de apenas eliminar a beta-amilóide através de estratégias exógenas, propõe-se potencializar os mecanismos endógenos de clivagem e depuração, respeitando a fisiologia do sistema nervoso central. Essa abordagem pode evitar efeitos colaterais associados à remoção abrupta de placas e garantir uma resposta mais controlada e eficaz.
Futuros estudos devem explorar os estados funcionais da microglia (homeostática, ativada, exausta), seus reguladores epigenéticos e a influência de fatores sistêmicos, como microbiota, metabolismo e envelhecimento. Alvos moleculares específicos, como TREM2, progranulina e receptores de purinas (P2Y12, P2X7), também se destacam como potenciais moduladores dessa função protetora.
A compreensão aprofundada do papel da microglia na doença de Alzheimer oferece novas perspectivas para a neuroimunologia e para a abordagem terapêutica da doença. Ao demonstrar que essas células são capazes de modular diretamente a carga de beta-amilóide e reduzir sua toxicidade, o estudo publicado na Neuron reposiciona a microglia como alvo terapêutico estratégico com potencial translacional.
Biotecnologia a serviço da investigação da microglia
A elucidação dos mecanismos celulares e moleculares do Alzheimer depende de ferramentas biotecnológicas robustas e sensíveis. Estudos como o descrito exigem acesso a:
- Linhagens celulares humanas e murinas bem caracterizadas (como BV2, HMC3, iPSC-derivadas).
- Vetores virais (lentivirais, AAV) e plasmidiais para edição gênica e expressão transiente.
- Ensaios proteolíticos com substratos fluorogênicos para atividade de catepsinas.
- Anticorpos monoclonais validados para marcadores como Iba1, CD68, TMEM119.
- Kits de ELISA e Western blot para quantificação de Aβ, tau e citocinas inflamatórias.
- Reagentes para sequenciamento de RNA de célula única e análises multiômicas.
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[1] Zhu B, Wangzhou A, Yu D, Li T, Schmidt R, De Florencio SL, Chao L, Thurber AL, Zhou M, Msheik Z, Perez Y, Grinberg LT, Spina S, Ransohoff RM, Kriegstein AR, Seeley WW, Nowakowski T, Piao X. G-protein-coupled receptor ADGRG1 drives a protective microglial state in Alzheimer’s disease through MYC activation. Neuron. 2025 Jul 23:S0896-6273(25)00478-7. doi: 10.1016/j.neuron.2025.06.020
