A doença de Alzheimer é uma das condições de saúde mais significativas e desafiadoras da atualidade, afetando milhões de pessoas em todo o mundo. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), aproximadamente 55 milhões de pessoas possuem demência no mundo, sendo a doença de Alzheimer a forma mais comum, representando mais de 70% dos casos.
Devido a sua crescente prevalência e o alto impacto econômico e social gerados, o Alzheimer tem se transformado em umas das condições de saúde mais estudadas em diversas áreas de pesquisa. A colaboração internacional e a alocação de recursos para a pesquisa e cuidados são essenciais para enfrentar esse desafio crescente.
Atualmente, numerosos avanços científicos foram feitos em termos de entendimento da fisiopatologia da doença e desenvolvimento de tratamentos mais eficazes para frear o seu avanço. Esse é o caso de um recente estudo publicado na prestigiada revista Science, o qual desvendou como os neurônios morrem na doença de Alzheimer.
Morte neuronal programada na Doença de Alzheimer
A perda de células neuronais é marcante na doença de Alzheimer, mas os mecanismos subjacentes permanecem obscuros. Sabe-se que a ativação de mecanismos de morte neuronal programada (também conhecido como necroptose) após a exposição das células nervosas a placas amiloides ou emaranhados da proteína Tau é uma característica bem definida da doença.
Visando entender como esse processo de morte programada é iniciado, o novo estudo identificou um gene chave: o gene MEG3. Um dos principais desafios na compreensão da Doença de Alzheimer é conectar suas características, as placas amiloides e os emaranhados de tau com a morte de neuronal. E o gene MEG3 parece ser o elo entre esses processos.
Para executar o estudo, os pesquisadores criaram um inovador modelo de estudo baseado no implante de neurônios humanos e de camundongos saudáveis em cérebros de modelos de camundongos modificados para apresentar a doença de Alzheimer (com a presença de placas amiloide e emaranhados da proteína TAU). Essa foi uma alternativa bastante eficiente, visto que até hoje estudos que utilizaram apenas modelos animais foram incapazes de replicar naturalmente essas características.
Conforme os principais achados da pesquisa, apenas os neurônios humanos transplantados (e não os neurônios de roedores), exibiram características associadas ao Alzheimer, incluindo aquelas vistas em pacientes portadores da doença. As alterações observadas incluíram emaranhados neurofibrilares e perda significativa de células neuronais (necroptose).
Ou seja, esses resultados indicam que existem fatores específicos do ser humano correlacionados com o desenvolvimento da doença, os quais modelos exclusivamente de roedores não conseguem reproduzir.
Identificação do gene MEG3
Após identificar que os neurônios humanos transplantados efetivamente inciaram o processo de necroptose, o grupo de pesquisa seguiu investigando os mecanismos moleculares subjacentes à morte celular programada. É nesse ponto que entra o gene MEG3 mencionado anteriormente.
Por meio de análises de expressão gênica (PCR em tempo real), o estudo descobriu que os níveis de expressão de MEG3 estavam fortemente aumentadas em neurônios humanos em resposta a presença de placas amiloides, exatamente como pode ser observado em pacientes com a Doença de Alzheimer.
A pesquisa evidenciou ainda que apenas a presença de MEG3 já é suficiente para desencadear a via da necroptose em neurônios humanos em um ambiente controlado (em laboratório). Adicionalmente, a redução da expressão de MEG3 preveniu a necroptose e protegeu os neurônios da morte no modelo de transplante utilizado, mesmo na presença de placas amiloides e emaranhados neurofibrilares.
Estes são resultados surpreendentes que podem revolucionar a compreensão da fisiopatologia da Doença de Alzheimer e como ela leva à perda neuronal. No entanto, os pesquisadores ressaltam que mais pesquisas são necessárias para compreender completamente como a MEG3 desencadeia efetivamente a necroptose.
Essas recentes descobertas abrem portas promissoras para o desenvolvimento de novas terapias adjuvantes as abordagens tradicionais voltadas para a formação de placas amiloides e proteína TAU.
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Referência:
Sriram Balusu et al. ,MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’s disease.Science381,1176-1182(2023).DOI: 10.1126/science.abp9556
