Neste ano, o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina reconheceu o trabalho revolucionário dos cientistas Victor Ambros e Gary Ruvkun, pesquisadores responsáveis pela descoberta do microRNA (miRNA), uma classe de moléculas de RNA não-codificantes.
Essa descoberta revelou uma nova dimensão na regulação gênica e abriu portas para avanços significativos na compreensão de diversas doenças, incluindo câncer, doenças cardiovasculares e neurodegenerativas.
Desde sua identificação em 1993, o microRNA tem sido amplamente estudado, com mais de mil tipos identificados no genoma humano, desempenhando papéis fundamentais na regulação da expressão gênica. Continue lendo este conteúdo para entender o impacto desta descoberta!
Prêmio Nobel: MicroRNAs e Caenorhabditis elegans
A história dos microRNAs começa com experimentos realizados no nematoide Caenorhabditis elegans, um modelo amplamente utilizado em estudos de biologia do desenvolvimento.
No início da década de 1990, Victor Ambros e Gary Ruvkun estudavam mutantes do gene lin-4 que exibiam defeitos no desenvolvimento. Ambros e sua equipe clonaram o gene lin-4 e descobriram que ele não codificava uma proteína, como era esperado, mas sim uma pequena molécula de RNA de 22 nucleotídeos.
Essa molécula era capaz de regular a expressão de outro gene, lin-14, através de uma interação com sua região não traduzida 3′ (3’UTR). A equipe de Ruvkun confirmou que essa regulação ocorria via complementaridade parcial entre o RNA lin-4 e o 3’UTR de lin-14, controlando assim o desenvolvimento de larvas em C. elegans. Essa descoberta foi surpreendente porque introduziu um novo tipo de regulação gênica, mediada por pequenos RNAs, inaugurando a era dos microRNAs.
Após a descoberta de lin-4, outro microRNA altamente conservado, let-7, foi identificado em 2000 pela equipe de Ruvkun. Diferentemente de lin-4, let-7 foi encontrado não apenas em nematoides, mas também em diversos outros organismos, incluindo humanos.
Essa descoberta forneceu evidências de que os microRNAs desempenham funções essenciais em um amplo espectro de espécies, regulando processos biológicos como o desenvolvimento celular e a diferenciação tecidual. A presença de let-7 e outros microRNAs em várias espécies demonstrou que esses pequenos RNAs são parte de um mecanismo de regulação gênica evolutivamente conservado.
Expansão dos microRNAs e seu papel em organismos complexos
Os microRNAs controlam a expressão gênica de forma pós-transcricional, ou seja, após o RNA mensageiro (mRNA) ter sido transcrito do DNA. A regulação ocorre quando um microRNA se liga à região 3’UTR de um mRNA alvo, geralmente por complementaridade parcial, levando à repressão da tradução ou à degradação do mRNA. Essa regulação fina permite um controle preciso da produção de proteínas em diferentes tipos celulares e em momentos específicos do desenvolvimento.
A evolução dos microRNAs está diretamente ligada ao surgimento de organismos multicelulares complexos. Estima-se que o número de genes de microRNAs aumentou drasticamente durante a evolução dos bilatérios, organismos com simetria bilateral. Isso sugere que os microRNAs desempenharam um papel importante na diversificação dos tipos celulares e na complexidade dos organismos.
Nos humanos, mais de mil genes de microRNAs foram identificados, e eles estão envolvidos em uma ampla gama de processos biológicos, desde o desenvolvimento embrionário até a manutenção de funções teciduais em adultos. Por exemplo, a deleção do gene Dicer1, que é essencial para o processamento de microRNAs, resulta em morte embrionária em camundongos, demonstrando a importância crítica dos microRNAs no desenvolvimento precoce.
Além de sua função no desenvolvimento, os microRNAs também desempenham papéis fundamentais em processos fisiológicos adultos, como o funcionamento do sistema imunológico, a neurogênese e a homeostase tecidual. Em camundongos, a deleção específica de Dicer1 em células cerebrais resultou em neurodegeneração e morte prematura, reforçando o papel dos microRNAs na manutenção da saúde celular e tecidual.
MicroRNAs e doenças humanas
A importância dos microRNAs para a saúde humana é evidenciada por sua associação com várias doenças. Mutação nos genes que codificam microRNAs ou nas proteínas envolvidas em sua biogênese pode resultar em doenças graves.
A Síndrome DICER1, por exemplo, é uma condição hereditária causada por mutações no gene DICER1, que predispõe indivíduos ao desenvolvimento de tumores em vários órgãos, incluindo rim, tireoide e ovário. Outras mutações em microRNAs específicos também estão associadas a doenças. Mutações no miRNA-96 estão ligadas à perda auditiva progressiva, enquanto mutações no miRNA-184 causam distúrbios oculares como a síndrome EDICT.
A relação entre microRNAs e doenças vai além de mutações genéticas. Alterações nos níveis de expressão de microRNAs também têm sido implicadas em várias patologias, incluindo câncer, doenças cardiovasculares e neurodegenerativas. Esses pequenos RNAs reguladores tornaram-se alvos promissores para o desenvolvimento de novas terapias, que buscam restaurar ou inibir a função de microRNAs disfuncionais.
MicroRNAs ao alcance de todos!
A descoberta dos microRNAs abriu uma nova dimensão no campo da biologia molecular. O trabalho pioneiro de Victor Ambros e Gary Ruvkun não apenas revelou um novo mecanismo de regulação pós-transcricional, mas também abriu portas para o desenvolvimento de terapias inovadoras para uma ampla gama de doenças.
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Referência:
[1] Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y
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[3] Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi: 10.1038/35040556
