A terapia CAR-T representa um avanço significativo no tratamento de neoplasias hematológicas, com diferentes estudo clínicos demonstrando respostas antitumorais notáveis e melhorando os resultados de sobrevida dos pacientes. Este progresso é evidenciado pela aprovação de diferentes terapias CAR-T pela Food and Drug Administration (FDA) e Anvisa para o tratamento de leucemias e linfomas.
Apesar do sucesso em doenças hematológicas, a aplicação da terapia CAR-T em tumores sólidos tem enfrentado desafios significativos. Dados clínicos indicam que as células CAR-T são até o momento ineficazes em tumores sólidos, com respostas terapêuticas apenas modestas observadas em estudos pré-clínicos. Diferentes fatores contribuem para essa eficácia reduzida, incluindo o microambiente tumoral imunossupressor, a heterogeneidade dos antígenos tumorais e as barreiras físicas que impedem a infiltração das células CAR-T nos tumores sólidos.
Para superar essas limitações, é essencial o desenvolvimento e aprimoramento contínuo do design dos CAR. Estratégias de engenharia incluem a modificação dos receptores de antígenos para aumentar sua afinidade e especificidade, a incorporação de coestimuladores que potencializem a ativação e proliferação das células CAR-T, e a adaptação das células para resistirem às condições imunossupressoras do microambiente tumoral.
Novas descobertas no tratamento de tumores sólidos
Em recente estudo publicado na prestigiada revista Science Advances, pesquisadores americanos demostraram que a terapia CAR-T utilizada no tratamento de cânceres sanguíneos pode ser adaptada para tratar tumores sólidos [1].
Na pesquisa, foram realizadas modificações na terapia CAR-T padrão, resultando em um aumento significativo na eficácia contra tumores sólidos, incluindo câncer de pâncreas e glioblastomas, tipos de câncer com pior prognóstico e altas taxas de mortalidade.
Ao todo, o grupo de pesquisa desenvolveu cinco terapias CAR-T distintas e testou-as em camundongos implantados com diferentes tipos de tumores sólidos humanos. Uma dessas terapias, que incorporou dois novos componentes, demonstrou superioridade na redução segura e eficaz de tumores de glioblastoma, pâncreas e pulmão.
Modificação de proteínas e maior eficiência contra tumores sólidos
A terapia CAR-T consiste em modificar geneticamente as células T do paciente de modo que elas expressem receptores CAR sintéticos em sua superfície. Os CARs podem reconhecer proteínas específicas, conhecidas como antígenos, que se projetam das células cancerígenas. Essas células T modificadas, uma vez infundidas de volta no paciente, são capazes de reconhecer antígenos específicos na superfície das células cancerígenas e ativar um ataque seletivo contra elas.
No estudo em desenvolvimento, os pesquisadores alteraram a expressão de proteínas-chave para melhorar a eficácia das células CAR-T contra tumores sólidos. O grande objetivo da terapia foi fazer com que as células CAR-T se ligassem a um antígeno amplamente expresso na maioria dos tumores sólidos: o antígeno B7-H3. O B7-H3 interfere na capacidade das células T de atacar os tumores, e a ligação dos CARs a este antígeno foi projetada para superar essa barreira.
No entanto, além de ligar as células CAR-T aos tumores, é essencial incluir uma proteína costimulatória que ajude a ativar as células T. Essas proteínas são importantes para ativar as células T após entrarem em contato com as células cancerígenas.
Células T possuem um receptor conhecido como TMIGD2, que pode ativá-las quando estimulado. Incorporar o TMIGD2 nas células CAR-T permitiu-lhes superar os desafios impostos pelos tumores sólidos, como baixos níveis de oxigênio e pontos de verificação imunológicos, além da densa rede de tecido conjuntivo.
Nesse contexto, a terapia mais eficaz encontrada no estudo foi a chamada TOP CAR (TMIGD2 Optimized Potent/Persistent), que combinou as modificações proteicas no receptor CAR com a expressão da proteína TMIGD2. Este tratamento foi superior na manutenção da sobrevivência dos camundongos, mostrando resultados impressionantes em termos de eficácia e segurança.
As células TMIGD2 CAR-T apresentaram atividade antitumoral, sobrevivência, expansão e persistência equivalentes ou superiores. Mecanisticamente, as células TMIGD2 CAR-T mantiveram o metabolismo mitocondrial, produziram menos citocinas, e estabeleceu menos células esgotadas, mais células centrais de memória e uma maior relação de células T CD8/CD4. Esses estudos demonstram que o TOP CAR com coestimulação TMIGD2 oferece benefícios consideráveis e é eficaz contra tumores sólidos em modelos animais.
Segundo os pesquisadores, os próximos passos envolvem desenvolver ainda mais o TOP CAR, transformando-o em uma plataforma pronta para uso e que possa atingir simultaneamente B7-H3 e outros antígenos tumorais, sendo adaptável para tratar diversos tipos de tumores sólidos. Adicionalmente, estudos clínicos são necessários para verificar a eficácia e segurança da nova terapia em humanos.
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Referências:
[1] Nishimura CD, Corrigan D, Zheng XY, Galbo PM Jr, Wang S, Liu Y, Wei Y, Suo L, Cui W, Mercado N, Zheng D, Zhang CC, Zang X. TOP CAR with TMIGD2 as a safe and effective costimulatory domain in CAR cells treating human solid tumors. Sci Adv. 2024 May 10;10(19):eadk1857. doi: 10.1126/sciadv.adk1857
