O mieloma múltiplo é uma condição hematológica complexa que envolve a proliferação anormal de plasmócitos na medula óssea, resultando em uma série de complicações sistêmicas. Desde a sua classificação como a segunda malignidade hematológica mais comum, houve um avanço significativo no entendimento e tratamento dessa doença, impactando diretamente na qualidade de vida dos pacientes [1].
A progressão do mieloma múltiplo muitas vezes tem suas raízes na Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado (MGUS), uma condição pré-maligna que, em uma pequena porcentagem de casos, evolui para o mieloma ou outras malignidades relacionadas. Portanto, a detecção precoce tornou-se crucial para uma intervenção oportuna que pode retardar ou até mesmo prevenir a progressão para estágios mais avançados da doença [1].
Um marco importante no tratamento do mieloma múltiplo foi a introdução de terapias mais recentes, incluindo drogas imunomoduladoras, inibidores de proteassoma, anticorpos anti-CD38, e, potencialmente, terapias envolvendo células CAR-T [1].
Estudo preliminar destaca a eficácia da terapia CAR-T no mieloma múltiplo
Em recente pesquisa publicada na prestigiada revista The New England Journal of Medicine, pesquisadores americanos avaliaram a eficácia de uma terapia feita a partir de células CAR-T projetadas para atingir uma proteína celular (receptor) chamado antígeno GPRC5D, em pacientes diagnosticados com mieloma múltiplo. Segundo os pesquisadores, os resultados preliminares impressionaram [2].
A utilização de células CAR-T contra o antígeno GPRC5D que, neste primeiro estudo, demonstrou uma forte taxa de resposta nos pacientes, mesmo em pacientes que já haviam sido previamente tratados com outras terapias CAR-T direcionadas a antígenos [2].
O receptor acoplado à proteína G, classe C, grupo 5, membro D (ou GPRC5D) é um receptor órfão de função incerta no tecido humano. Este receptor é expresso em várias linhagens celulares de mieloma múltiplo e em plasmócitos da medula óssea de pacientes com a doença. Nesse sentido, o GPRC5D tem sido implicado com um potencial alvo imuno terapêutico no tratamento do mieloma múltiplo [2].
De fato, a terapia CAR-T direcionada para o receptor GPRC5D tem se mostrado bastante eficaz em modelos animais portadores de mieloma múltiplo, especialmente quando comparada a outros modelos CAR-T, como aqueles dirigidos para o receptor quimérico de maturação de células B (ou BCMA) [3].
Em humanos, a utilização de CAR-T direcionada para BCMA produziu resultados positivos no tratamento do mieloma avançado, mas altas taxas de recidivas foram encontradas. Os pacientes que têm uma recaída após terapias direcionadas por BCMA têm opções de tratamento limitadas, e terapias com novos alvos ou mecanismos de ação são necessárias. Assim, os pesquisadores acreditam que a utilização da abordagem considerando o receptor GPRC5D seja mais eficiente nesses casos [4].
Terapia CAR-T contra o receptor GPRC5D provocou remissões
Segundo os autores, a terapia CAR-T GPRC5D foi capaz de induzir remissão em 70,6% dos 17 pacientes com mieloma múltiplo que apresentavam recaída ou resistência a tratamentos anteriores. Foi observado que muitos dos pacientes que responderam ao tratamento haviam enfrentado recaída após terem sido submetidos a terapias de células CAR-T que visavam o antígeno celular BCMA [2].
Adicionalmente, os testes pós-tratamento que estão sendo realizados demonstram que seis participantes tiveram uma resposta completa ao tratamento e doze dos pacientes estão mostrando um declínio mensurável no câncer, sendo que dois ainda apresentam resposta à terapia a mais de um ano após o tratamento [2].
A terapia CAR-T relatada neste estudo é feita sob medida para cada paciente, onde milhões de células T são coletadas do sangue do paciente e modificadas geneticamente para permitir a sua adesão em uma proteína específica nas células cancerosas, como o antígeno GPRC5D. As células geneticamente melhoradas são então infundidas de volta no paciente, onde direcionam o ataque às células que carregam o antígeno GPRC5D, no caso, as células do mieloma múltiplo [2].
Quanto à segurança, os resultados encontrados demonstraram que a terapia é segura, com efeitos colaterais comparáveis aos associados às terapias com células CAR-T direcionadas para BCMA. Na pesquisa, 15 pacientes apresentaram a síndrome de liberação de citocinas, uma consequência comum e temporária do tratamento com células CAR-T, caracterizada por inflamação sistêmica [2].
Em geral, todos os casos de síndrome de liberação de citocinas foram leves ou moderados. Em doses mais altas do tratamento, dois pacientes experimentaram toxicidade no cerebelo. No entanto, nenhum paciente morreu por eventos adversos associados à terapia [2].
Estes são resultados bastante encorajadores que colocam a terapia com células CAR-T como uma potencial alternativa eficaz para o tratamento do mieloma múltiplo recidivante e resistente a terapias. Os próximos passos da pesquisa incluem desenvolver ensaios clínicos em maior escala, tanto para avaliar a eficácia como a segurança de forma mais expressiva.
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Referências:
[1] Hussain M, Yellapragada S, Al Hadidi S. Differential Diagnosis and Therapeutic Advances in Multiple Myeloma: A Review Article. Blood Lymphat Cancer. 2023 Sep 15;13:33-57. doi: 10.2147/BLCTT. S272703
[2] Mailankody S, et al. GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma. N Engl J Med. 2022 Sep 29;387(13):1196-1206. doi: 10.1056/NEJMoa2209900
Smith EL, Harrington K, Staehr M, Masakayan R, Jones J, Long TJ, Ng KY, Ghoddusi M, Purdon TJ, Wang X, Do T, Pham MT, Brown JM, De Larrea CF, Olson E, Peguero E, Wang P, Liu H, Xu Y, Garrett-[3] Thomson SC, Almo SC, Wendel HG, Riviere I, Liu C, Sather B, Brentjens RJ. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Sci Transl Med. 2019 Mar 27;11(485):eaau7746. doi: 10.1126/scitranslmed.aau7746
[4] Munshi NC, et al. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2021 Feb 25;384(8):705-716. doi: 10.1056/NEJMoa2024850
