A lesão medular é uma condição desafiadora caracterizada pela disfunção fisiológica e ausência de sensibilidade e movimento, resultante de danos diretos ou indiretos ao tecido medular. Segundo estudos, a cada ano, ocorrem entre 10 e 83 casos de lesão medular por milhão de pessoas, com incidência e mortalidade em constante aumento [1,2].
Infelizmente, a regeneração após uma lesão medular é limitada devido às desvantagens do sistema nervoso central, como sua baixa plasticidade e capacidade restrita de regeneração neuronal. A ausência de tratamentos efetivos para restaurar completamente a função neural após a lesão medular agrava ainda mais a situação clínica e diminui a probabilidade de recuperação [1].
Nesse cenário desafiador, os exossomos emergem como uma perspectiva promissora. Essas nanovesículas, derivadas de células do organismo, desempenham um papel crucial no transporte intercelular de moléculas e na transmissão de informações. Apresentando estabilidade, biocompatibilidade e permeabilidade notáveis, juntamente com baixa imunogenicidade, os exossomos se destacam como potenciais agentes terapêuticos [3].
A capacidade de modificar geneticamente células para conferir novas funções aos exossomos, incluindo a incorporação de proteínas funcionais, abre portas para abordagens terapêuticas mais eficazes. Além disso, os exossomos podem servir como veículos eficazes para transportar pequenas moléculas ou fármacos de ácido nucleico, permitindo a liberação direcionada em células ou tecidos específicos [4].
Enriquecimento de exossomos com netrina-1
A Netrina-1 é um fator que desempenha um papel fundamental como guia para o crescimento axonal, podendo iniciar o crescimento e a ramificação dos axônios. Sua ligação específica a receptores, promove a migração e sobrevivência dos neurócitos, enquanto inibe a apoptose neuronal [4].
Recentemente, um estudo destacou a colaboração entre a Netrina-1 e o receptor Unc5b na atenuação de lesões isquêmicas cerebrais, promovendo a angiogênese e facilitando a recuperação funcional neurológica. Essa interação também ativa a via intracelular PI3K/AKT/mTOR, desempenhando um papel vital na promoção do crescimento axonal e na redução da inflamação [4].
Uma abordagem inovadora na terapia neuroregenerativa envolve o uso de RNA de mensagem modificado quimicamente sintético (modRNA) como vetor gênico. O modRNA é sintetizado in vitro usando bases quimicamente modificadas e transcreve fragmentos de DNA contendo informações biológicas de mRNA [5].
Esses modRNAs são transferidos para células-alvo por meio de lipossomas ou nanopartículas, permitindo a tradução e expressão eficiente de proteínas. Esta técnica proporciona uma expressão rápida, pulsada e eficaz de proteínas-alvo tanto in vivo quanto in vitro, resultando em efeitos terapêuticos significativos [5].
Em recente estudo, pesquisadores combinaram de forma estratégica a Netrina-1 e uso de modRNA na terapia neuroregenerativa, com o intuito de desenvolver uma alternativa terapêutica para a regeneração da lesão medular [3].
A partir de exossomos originários de células-tronco mesenquimais da medula óssea, pesquisadores projetaram essas nanovesículas para conterem modRNA de netrina-1, com o intuito de investigar o potencial terapêutico no tratamento da lesão medular em modelos experimentais in vivo e in vitro [3].
Enriquecimento com netrina-1 promovem crescimento axonal na lesão medular
Para realização do estudo, foi construído um modelo inflamatório in vitro com lipopolissacarídeo (LPS) para estudar o efeito terapêutico dos exossomo enriquecidos com netrina1 sobre a lesão medular. No experimento in vivo, forma utilizados modelos de lesão medular em ratos. Concomitantemente, foram feitas ressonâncias magnéticas para avaliar a extensão da lesão nos roedores [3].
Segundo os principais resultados da pesquisa, os experimentos in vitro e in vivo demonstraram que os exossomos transfectados atenuaram a inflamação e piroptose (via de morte celular inflamatória) induzidas por LPS e aceleraram o crescimento axonal/dentrítico em células PC12/oligodendrócitos através da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR, promovendo a recuperação da lesão medular [3].
Apesar dos resultados promissores, é importante destacar que os experimentos foram realizados em modelos de cultura celular e com animais, necessitando de novos estudos para verificar a viabilidade desse tipo de abordagem em humanos. Mas, sem dúvidas, são avanços notáveis que abrem portas para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para tratamento da lesão medular espinhal [3].
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Referências:
[1] Ashammakhi N, Kim HJ, Ehsanipour A, Bierman RD, Kaarela O, Xue C, Khademhosseini A, Seidlits SK. Regenerative Therapies for Spinal Cord Injury. Tissue Eng Part B Rev. 2019 Dec;25(6):471-491. doi: 10.1089/ten.TEB.2019.0182
[2] Karsy M, Hawryluk G. Modern Medical Management of Spinal Cord Injury. Curr Neurol Neurosci Rep. 2019 Jul 30;19(9):65. doi: 10.1007/s11910-019-0984-1
[3] Hessvik NP, Llorente A. Current knowledge on exosome biogenesis and release. Cell Mol Life Sci. 2018 Jan;75(2):193-208. doi: 10.1007/s00018-017-2595-9
[3] Lu X, Xu G, Lin Z, Zou F, Liu S, Zhang Y, Fu W, Jiang J, Ma X, Song J. Engineered exosomes enriched in netrin-1 modRNA promote axonal growth in spinal cord injury by attenuating inflammation and pyroptosis. Biomater Res. 2023 Jan 17;27(1):3. doi: 10.1186/s40824-023-00339-0
[4] Li N, Zhang X, Zhai J, Yin J, Ma K, Wang R, Qin X, Li Y, Dong X, Wang S. Isoflurane and Netrin-1 combination therapy enhances angiogenesis and neurological recovery by improving the expression of HIF-1α-Netrin-1-UNC5B/VEGF cascade to attenuate cerebral ischemia injury. Exp Neurol. 2022 Jun;352:114028. doi: 10.1016/j.expneurol.2022.114028
[5] Yan B, Fu W. modRNA technology: a newly-developed method of protein expression. J Tissue Eng Reconstr Surg. 2019;15(02):107–10. doi: 10.3969/j.issn.1673-0364.2019.02.012
