A prevalência do câncer tem aumentado consideravelmente nas últimas décadas, tornando a doença um grande desafio global em saúde pública. A complexidade do câncer e a diversidade de fatores de risco envolvidos exigem esforços substanciais em termos de pesquisa, prevenção, diagnóstico e tratamento.
Dentre os diversos tipos de câncer, o de ovário representa riscos significativos para a população feminina. Em conjunto com o câncer de colo de útero e de mama, o câncer de ovário é considerado uma das principais causas de morte entre mulheres no mundo.
No Brasil, segundo o Instituto Nacional de Câncer (INCA), a doença é a segunda neoplasia ginecológica mais comum, atrás apenas do câncer de colo de útero. Possui maior prevalência em mulheres acima dos 50 anos, mas pode ocorrer em qualquer idade.
É uma doença silenciosa, pois não costuma apresentar sintomas antes de seu agravamento, o que dificulta o diagnóstico precoce e, consequentemente, o tratamento da doença. Atualmente, existem poucas opções de tratamento eficazes para pacientes com câncer de ovário recorrente e outros tumores sólidos.
Nova pesquisa avaliou as células CAR-T no tratamento do câncer de ovário
Felizmente, a ciência e a medicina têm avançado constantemente, especialmente quanto ao diagnóstico e tratamento do câncer. Em recente pesquisa pré-clínica publicada na prestigiada revista Nature Communications, pesquisadores demonstraram que uma terapia de células T modificada pelo receptor de antígeno quimérico (CAR) foi efetiva contra o câncer de ovário em modelos in vitro e com animais (camundongos).
Ao longo dos anos, os pesquisadores da City of Hope, uma das principais organizações de pesquisa e tratamento do câncer nos Estados Unidos, têm desenvolvido estudos com terapias CAR-T que se mostraram promissoras contra o câncer de ovário em estudos pré-clínicos.
A terapia desenvolvida na pesquisa em questão envolve a modificação das células T em laboratório para reconhecer e atacar uma proteína específica presente em células cancerosas, conhecida como TAG72. Um dos principais desafios enfrentados na luta contra tumores sólidos é fazer com que as células CAR-T atinjam o tumor e sobrevivam em um ambiente hostil repleto de células cancerosas.
No entanto, a equipe de pesquisa fez avanços significativos nesse aspecto. No estudo, o grupo de pesquisa demonstrou que a terapia com células CAR-T, direcionada ao TAG72, conseguiu erradicar as células cancerosas em modelos de camundongos.
A importância desse avanço vai além do câncer de ovário, uma vez que o TAG72 também pode ser encontrada em outros tipos de câncer, como os tumores pancreáticos, colorretais, mamários e cerebrais. Portanto, se os ensaios clínicos em pacientes com câncer de ovário forem bem-sucedidos, a terapia pode ser expandida para beneficiar uma gama mais ampla de pacientes.
Outra descoberta notável foi a adição da interleucina-12 (IL-12) à terapia com células CAR-T, tornando o tratamento ainda mais eficaz no combate às células cancerosas. A IL-12 desempenha um papel crucial no sistema imunológico, ampliando o alcance das células CAR-T para atacar o câncer em todo o corpo.
Adicionalmente, a pesquisa revelou que a entrega da terapia de células CAR-T diretamente no local do câncer, por meio de injeções localizadas, também mostrou ser eficaz no direcionamento das células T para outras áreas do corpo onde o câncer possa estar presente. Essa abordagem aumenta tanto a segurança quanto a eficácia do tratamento.
Direcionamento futuros
Estes são resultados promissores que oferecem esperança não apenas para pacientes atuais, mas também para futuros tratamentos de tumores sólidos. No entanto, é necessário ressaltar que os estudos realizados até então foram feitos utilizando modelos animais e pesquisas em humanos são necessárias para demonstrar a efetividade e segurança da possível nova terapia.
Segundo o grupo, a utilização de células CAR-T será testada em um ensaio clínico de fase 1 na City of Hope, envolvendo pacientes com câncer de ovário epitelial avançado que já passaram por quimioterapia à base de platina. O estudo focará na avaliação da segurança, efeitos colaterais e atividade terapêutica, e já está recrutando pacientes para participação.
Terapia celular e células CAR-T
As células CAR-T são uma forma avançada de terapia celular desenvolvida a partir de modificações genéticas em células T do sistema imunológico para que elas possam reconhecer e atacar as células cancerosas de forma eficaz.
Em seu estado natural, as células T representam uma importante linha de defesa do organismo, que o protege contra infecções e tumores. No entanto, em alguns casos, elas podem perder a capacidade de detectar e destruir as células do câncer
No processo de terapia CAR-T, as células T são modificadas geneticamente para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) em sua superfície. Esse CAR é projetado para reconhecer antígenos específicos encontrados nas células cancerosas.
Uma vez modificadas, as células CAR-T são reintroduzidas no paciente, e agora possuem a capacidade de identificar e se ligar especificamente às células que expressam o antígeno alvo, desencadeando uma resposta imunológica direcionada.
Aplicação da tecnologia CRISPR/Cas9 na manufatura de células CAR-T
A edição genômica por meio da plataforma CRISPR/Cas9 tem sido amplamente utilizada e adaptada para diversas aplicações devido à sua simplicidade e versatilidade, oferecendo edições precisas e eficientes. Essas características tornam a plataforma uma poderosa ferramenta de pesquisa para o desenvolvimento de células CAR-T de nova geração.
Tradicionalmente, vetores virais são utilizados para fornecer modelos knock-in de genes em células com alta eficiência, mas questões que incluem alta imunogenicidade, aumento do risco de mutagênese insercional, alto custo e longo prazo no tempo de fabricação, limitam sua usabilidade em maior escala e em diferentes aplicações.
Dessa forma, cada vez mais busca-se melhorar a eficiência de métodos não virais para desenvolver uma abordagem mais segura e eficaz para terapia genética e celular. A entrega não viral de ferramentas de edição CRISPR/Cas9 possui vantagens ao permitir a inserção de transgenes específicos por meio de reparo dirigido por homologia (HDR), com toxicidade minimizada e preocupações regulatórias reduzidas.
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O ssDNA é comprovadamente um modelo confiável de reparo dirigido por homologia (HDR) CRISPR, criando knock-in de genes com alta eficiência de edição (acima de 60%), toxicidade mínima, integração reduzida fora do alvo e em uma variedade de loci alvo e tipos de células humanas primárias. Em escala clínica para a fabricação de células CAR-T não virais, os ssDNA HDRs permitem alta eficiência de inserção de genes (aproximadamente 46%).
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Referências:
[1] Lee, E.H.J., Murad, J.P., Christian, L. et al. A sinalização de IL-12 antígeno-dependente em células CAR T promove direcionamento regional para sistêmico de doenças. Nat Commun 14, 4737 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-40115-1
[2] Brian Shy et al., Hybrid ssDNA repair templates enable high yield genome engineering in primary cells for disease modeling and cell therapy manufacturing. bioRxiv, Sep 2021. https://doi.org/10.1101/2021.09.02.458799.
[3] Ehsan Razeghian et al. A deep insight into CRISPR/Cas9 application in CAR-T cell-based tumor immunotherapies. Stem Cell Research & Therapy, 428 (2021). https://doi.org/10.1186/s13287-021-02510-7.
