A Doença de Parkinson é um distúrbio neurodegenerativo progressivo que afeta aproximadamente 2% dos adultos com mais de 65 anos. Caracteriza-se por sintomas motores, como tremores, rigidez muscular e bradicinesia, além de manifestações não motoras, incluindo distúrbios do sono e depressão.
A etiologia da doença é complexa, envolvendo fatores genéticos e ambientais. Compreender as bases moleculares da doença tem sido um desafio, mas um novo estudo publicado na revista Cell Reports trouxe uma descoberta significativa que pode transformar a abordagem terapêutica para essa condição [1].
O papel do gene ITSN1 na Doença de Parkinson
Pesquisadores do Baylor College of Medicine, em colaboração com a AstraZeneca e o Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute, identificaram uma associação entre variantes raras no gene ITSN1 e um risco aumentado de desenvolver doença de Parkinson. O ITSN1 é um gene importante para a função neuronal, participando do processo de endocitose e transmissão sináptica. Alterações nesse gene podem comprometer a comunicação entre os neurônios, contribuindo para a neurodegeneração progressiva observada na doença.
Os pesquisadores analisaram dados genéticos de aproximadamente 500 mil participantes do UK Biobank e descobriram que indivíduos portadores de variantes de perda de função no ITSN1 apresentavam um risco até dez vezes maior de desenvolver Parkinson. Esses achados foram validados em três coortes independentes, totalizando mais de 8 mil casos e 400 mil controles. Além disso, observou-se que os portadores dessas variantes genéticas tendiam a desenvolver a doença em uma idade mais precoce do que aqueles sem as mutações.
Impacto da descoberta e comparação com outros genes associados a Doença de Parkinson
A descoberta do impacto do ITSN1 é notável, pois sua influência no risco de desenvolver a Doença de Parkinson é comparável ou até superior à de genes bem estabelecidos, como LRRK2 e GBA1.
Enquanto mutações no LRRK2 e no GBA1 já são conhecidas por estarem associadas ao desenvolvimento da doença, as variantes no ITSN1 apresentam um efeito de risco excepcionalmente elevado. Esse achado destaca a importância desse gene não apenas como um marcador de risco, mas também como um possível alvo terapêutico para o desenvolvimento de novos tratamentos.
Outro aspecto intrigante da pesquisa é que mutações no ITSN1 já haviam sido previamente associadas ao transtorno do espectro autista (TEA). Estudos recentes sugerem que pessoas com TEA têm uma probabilidade três vezes maior de desenvolver parkinsonismo, sugerindo uma possível interconexão entre as duas condições. Compreender como essas mutações afetam diferentes aspectos da função neuronal pode fornecer novos insights sobre os mecanismos subjacentes tanto do Parkinson quanto do TEA.
Além disso, a função do ITSN1 na transmissão sináptica sugere que sua desregulação pode comprometer a plasticidade neuronal e a homeostase das vias dopaminérgicas, fundamentais para a regulação do movimento. Essa descoberta reforça a hipótese de que a Doença de Parkinson não é causada apenas pela degeneração dos neurônios dopaminérgicos, mas também por alterações na conectividade sináptica e na comunicação neuronal em circuitos específicos do cérebro.
Implicações para futuras pesquisas e terapias
O estudo reforça a importância da triagem genética em larga escala para identificar mutações raras associadas a doenças complexas. O ITSN1 emerge como um alvo promissor para o desenvolvimento de novas terapias que possam retardar ou até prevenir a progressão da doença de Parkinson.
Experimentos iniciais realizados em modelos de mosca demonstraram que a redução dos níveis de ITSN1 agravava fenótipos motores associados ao Parkinson. Os pesquisadores planejam expandir esses testes para modelos de células-tronco e camundongos, com o objetivo de entender melhor como a modulação desse gene pode impactar a neurodegeneração.
Estudos futuros podem explorar a possibilidade de restaurar a função do ITSN1 através de terapias gênicas ou medicamentos específicos. O avanço da tecnologia CRISPR e outras abordagens de edição genética pode abrir caminho para estratégias terapêuticas inovadoras voltadas para a correção de mutações prejudiciais nesse gene. A abordagem de edição gênica, aliada ao desenvolvimento de moduladores alostéricos, poderia representar uma estratégia viável para restaurar a função normal do ITSN1 em pacientes com risco elevado para o desenvolvimento da Doença de Parkinson.
Os achados também sugerem a necessidade de investigações adicionais sobre a interação do ITSN1 com outras vias moleculares envolvidas na doença, como os mecanismos de autofagia, a degradação de proteínas e o metabolismo mitocondrial. Como a disfunção mitocondrial é um fator crítico na Doença de Parkinson, compreender se as variantes do ITSN1 impactam a bioenergética celular pode ajudar no desenvolvimento de terapias mais eficazes.
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Referências:
[1] Spargo TP, Sands CF, Juan IR, Mitchell J, Ravanmehr V, Butts JC, De-Paula RB, Kim Y, Hu F, Wang Q, Vitsios D, Garg M, Middleton L, Tyrlik M, Messa M, Del Angel G, Calame DG, Saade H, Robak L, Hollis B, Cuddapah VA, Zoghbi HY, Shulman JM, Petrovski S, Al-Ramahi I, Tachmazidou I, Dhindsa RS. Haploinsufficiency of ITSN1 is associated with a substantial increased risk of Parkinson’s disease. Cell Rep. 2025 Mar 4:115355. doi: 10.1016/j.celrep.2025.115355
