As terapias com células CAR-T transformaram o tratamento de tumores hematológicos, como linfomas de células B, leucemia linfoblástica aguda e mieloma múltiplo. As terapias CAR-T utilizam linfócitos T do próprio paciente, modificados para reconhecer e destruir células tumorais.
Embora eficazes em tumores hematológicos, apresentam desafios, como custo elevado de produção devido ao processo de fabricação autólogo ser complexo e caro e disponibilidade limitada, pois nem todos os pacientes possuem células T em condições ideais para modificação. Além disso, o tempo de produção pode ter um intervalo longo, desde a coleta e a infusão no paciente, algo crítico em situações de doença avançada.
Essas limitações impulsionaram a busca por terapias “prontas para uso”, como as células CAR-NKT universais, capazes de superar barreiras relacionadas à fabricação e ao acesso.
Diante desse cenário, um recente estudo publicado em junho de 2024 na conceituada revista Molecular Therapy (Cell) desenvolveu uma plataforma inovadora para produzir células CAR-NKT universais em escala, oferecendo uma alternativa promissora e acessível [1].
O papel das células NKT na imunoterapia
As células NKT (Natural Killer T) representam um subgrupo de linfócitos T que combinam características de células T convencionais e células NK. Elas desempenham papéis importantes na resposta imunológica, como:
- Infiltração tumoral e destruição de células cancerígenas;
- Ativação de células dendríticas, promovendo respostas imunes adaptativas;
- Indução de expansão clonal de células T específicas para antígenos tumorais.
Além disso, as células NKT não induzem doença do enxerto contra o hospedeiro, tornando-as candidatas ideais para terapias celulares alogênicas.
Inovação CAR-T: células CAR-NKT universais
Segundo o recente estudo, os pesquisadores foram capazes de produzir células CAR-NKT em escala. Utilizando células-tronco hematopoiéticas como base para modificação genética, os cientistas conseguiram eliminar rejeição imunológica. Para isso, a edição genômica por meio do sistema CRISPR-Cas9 foi usada para eliminar moléculas de HLA, tornando as células invisíveis ao sistema imune [1].
Outro ponto de destaque foi a possibilidade de estabelecer especificidade tumoral. Um vetor lentiviral inseriu sequências genéticas que incluiram o receptor TCR específico de células NKT, receptor quimérico de antígeno (CAR) direcionado ao BCMA (antígeno associado ao mieloma múltiplo) e a sequência de IL-15 para aumentar a atividade antitumoral [1].
Adicionalmente, a cultura sem necessidade de alimentadores (feeder-free) permitiu a produção em larga escala, resultando em células CAR-NKT universais altamente funcionais [1].
Resultados pré-clínicos promissores
A segunda etapa foi avaliar se, de fato, as células CAR-NKT são funcionais ou não. Conforme ensaios pré-clínicos, as células CAR-NKT universais oferecem vantagens significativas em comparação às CAR-T convencionais:
- Maior eficácia: em estudos in vitro, as células CAR-NKT demonstraram superioridade na eliminação de células tumorais, mesmo em tumores sem expressão de BCMA ou CD1d [1];
- Segurança aumentada: as células CAR-NKT não induziram respostas adversas, como GvHD, em modelos animais [1];
- Versatilidade: graças à capacidade de reconhecer múltiplos alvos tumorais (BCMA, CD1d e ligantes NK), essas células apresentaram ampla aplicabilidade [1].
Perspectivas futuras
Essas recentes descobertas representam um avanço significativo no campo da imunoterapia. A plataforma desenvolvida permite a fabricação em larga escala de células CAR-NKT universais, que oferecem eficácia robusta contra tumores hematológicos e sólidos, segurança aprimorada em contextos alogênicos e redução de custos e aumento do acesso para populações amplas de pacientes.
Com esses avanços, as células CAR-NKT têm potencial para revolucionar a abordagem terapêutica contra o câncer, ampliando as possibilidades de tratamento de maneira segura e eficaz.
É importante destacar que os resultados ainda estão em campo de ensaios pré-clínicos em modelos animais. Novos estudos deverão ser realizados para verificar a eficácia e segurança das células CAR-NKT em humanos.
A terapia celular continua a evoluir rapidamente, e o desenvolvimento das células CAR-NKT universais é um marco importante nessa trajetória. Nos próximos anos, essas células podem representar uma solução promissora para superar as limitações das terapias CAR-T atuais e atender às necessidades de um número maior de pacientes.
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Referência:
[1] Li YR, Zhou Y, Yu J, Zhu Y, Lee D, Zhu E, Li Z, Kim YJ, Zhou K, Fang Y, Lyu Z, Chen Y, Tian Y, Huang J, Cen X, Husman T, Cho JM, Hsiai T, Zhou JJ, Wang P, Puliafito BR, Larson SM, Yang L. Engineering allorejection-resistant CAR-NKT cells from hematopoietic stem cells for off-the-shelf cancer immunotherapy. Mol Ther. 2024 Jun 5;32(6):1849-1874. doi: 10.1016/j.ymthe.2024.04.005
